戈謝氏病（Gaucherdisease，GD），現(xiàn)稱戈謝病，是“較常見”的溶酶體貯積病，為常染色體隱性遺傳病。該病由于葡萄糖腦苷脂酶基因突變導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA；又稱酸性β葡萄糖苷酶，acidβ-glucosidase）活性缺乏，造成其底物葡萄糖腦苷脂（glucocerebroside）在肝、脾、骨骼、肺，甚至腦的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積，形成典型的貯積細(xì)胞即“戈謝細(xì)胞”，導(dǎo)致受累組織器官出現(xiàn)病變，臨床表現(xiàn)多臟器受累并呈進(jìn)行性加重。

臨床表現(xiàn)

一般根據(jù)戈謝氏病發(fā)病的急緩、內(nèi)臟受累程度以及有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，將其分成I型、Ⅱ型、Ⅲ型3種類型。

I型 - 慢性型、非神經(jīng)型、成人型

這是最常見的類型。兒童與成人均可發(fā)病，以學(xué)齡前兒童發(fā)病者多，起病緩慢，病程長(zhǎng)，無神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀。發(fā)病越早，酶活力越低。通常I型患者葡萄糖腦苷脂酶的活力相當(dāng)于正常人的12％～45％。?

Ⅱ型 - 急性型、神經(jīng)型

多在1歲以內(nèi)發(fā)病，最早于出生后1～4周出現(xiàn)癥狀，病情隨起病早晚而不同，可在2歲前死亡。除I型的癥狀、體征外，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯。Ⅱ型患者的葡萄糖腦苷脂酶活力最低，幾乎難以測(cè)出。?

Ⅲ型 - 亞急性型、神經(jīng)型

起病較Ⅱ型緩慢，可在嬰幼兒期發(fā)病，除內(nèi)臟受累外，可有1項(xiàng)輕、中度神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，多數(shù)在10歲左右出現(xiàn)。Ⅲ型智力障礙較輕，智商在70左右。根據(jù)患者神經(jīng)系統(tǒng)受累程度，Ⅲ型又分為：Ⅲa型，有2項(xiàng)或以上神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，輕度內(nèi)臟受累；Ⅲb型，僅有眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)，伴進(jìn)行性內(nèi)臟受累；Ⅲc型，眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)伴進(jìn)行性心臟瓣膜鈣化和內(nèi)臟受累。

由于葡萄糖腦苷酯酶缺乏的程度不同，戈謝氏病的臨床表現(xiàn)有較大差異。

兒童表現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育落后，甚至倒退。肝脾進(jìn)行性腫大，尤以脾大更為明顯。肝功能異常，可繼發(fā)門脈高壓。脾功能亢進(jìn)，可導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，還可有淋巴結(jié)腫大。

骨和關(guān)節(jié)受累，可見病理性骨折。骨X線片顯示，骨質(zhì)疏松、局限性骨破壞，股骨遠(yuǎn)端膨大呈燒瓶樣，是典型的骨X線征象，有些合并股骨頸骨折或脊柱壓縮性骨折。骨化中心愈合較晚。

肺受累可表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、發(fā)紺、肺動(dòng)脈高壓。胸X線片顯示，有肺浸潤(rùn)病變。眼部表現(xiàn)，可有眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)，斜視，水平注視困難，球結(jié)膜對(duì)稱性棕黃色楔型斑塊，基底在角膜邊緣、尖端指向眼眥、先見于鼻側(cè)后見于顳側(cè)。皮膚可出現(xiàn)魚鱗病，暴露部位皮膚可見棕黃色斑。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，可有意識(shí)障礙、語(yǔ)言障礙、頸強(qiáng)直、角弓反張、四肢強(qiáng)直、剪刀腿、行走困難、全身肌肉萎縮、牙關(guān)緊閉、吞咽困難、喉痙攣、驚厥發(fā)作以及腦電圖異常等。

戈謝氏病在世界各地均有發(fā)病，不同群體中發(fā)病率有很大差別。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，它是一種主要影響北歐猶太人成人的疾病，但近年來發(fā)現(xiàn)超過50%的I型戈謝氏病患者是在20歲之前被診斷出的，而且可能影響所有人種。據(jù)估計(jì)，我國(guó)的發(fā)病率在1／200,000～1／500,000。

發(fā)病機(jī)制

戈謝氏病的發(fā)病，主要是因?yàn)榫幋a葡萄糖腦苷酯酶 - gIucocerebrosidase的結(jié)構(gòu)基因突變，導(dǎo)致該酶缺乏，致使巨噬細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖腦苷脂不能被進(jìn)一步水解而堆積在溶酶體中，導(dǎo)致細(xì)胞失去原有的功能。這些病理性細(xì)胞在人體器官中的浸潤(rùn)會(huì)造成骨骼、骨髓、脾臟、肝臟和肺部的病變。

戈謝氏病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)。該酶通過人體有核細(xì)胞即可提取，臨床常應(yīng)用人外周血白細(xì)胞或經(jīng)過培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞提取。目前，DNA檢測(cè)技術(shù)可以讓戈謝氏病的診斷更加準(zhǔn)確，不但可以診斷患者，還可以診斷基因攜帶者。目前已有超過300種基因位點(diǎn)變異被確認(rèn)，由于存在20％～30％的假陰性或假陽(yáng)性率，DNA診斷通常用于家庭內(nèi)確診而不適用于門診篩查。

已知最常見的突變位點(diǎn)是N370S、L444P、84GG以及IVS2。目前已發(fā)現(xiàn)一些基因型與表現(xiàn)型存在相關(guān)性，例如，N370S等位基因多與I型患者相關(guān)；L444P等位基因多與神經(jīng)型相關(guān)，即L444P純合子多表現(xiàn)為Ⅲ型，而L444P與其他基因結(jié)合時(shí)通常表現(xiàn)為II型。其他如貧血、肝脾大等癥狀亦與基因型相關(guān)。

治療

對(duì)癥治療

以往對(duì)戈謝氏病僅給予對(duì)癥治療，包括支持、營(yíng)養(yǎng)、輸血或輸紅細(xì)胞，對(duì)Ⅱ型患者還需給予止痛、解痙等。脾切除適用于巨脾伴脾功能亢進(jìn)患者，年齡在4～5歲以上。為了預(yù)防脾破裂、改善出血和感染癥狀，對(duì)I型和部分Ⅲ型戈謝氏病患者建議行脾切除術(shù)。隨著酶替代治療 - ERT的推廣，目前已很少應(yīng)用脾臟切除術(shù)緩解癥狀。

酶替代治療

1989年，國(guó)外開始使用胎盤提取的阿糖苷酶 - algIucerase治療戈謝氏病，1991年又推出了基因重組的酶制劑伊米苷酶 - imiglucerase應(yīng)用于臨床。目前，國(guó)際上已有超過5000例患者應(yīng)用ERT，部分患者用藥超過10年。大量文獻(xiàn)報(bào)告證明ERT安全有效。ERT不良反應(yīng)較少，約15％患者產(chǎn)生IgG抗體 - 大部分出現(xiàn)在前6個(gè)月，1年以后很少出現(xiàn)，3％～4％患者產(chǎn)生lgE抗體和過敏反應(yīng)。經(jīng)過持續(xù)ERT，一般約24～36個(gè)月后IgG抗體會(huì)逐漸轉(zhuǎn)陰。

其他治療

葡萄糖腦苷脂合成抑制劑N-丁基-脫氧野尻霉素 - N-butyl-deoxynojirimycin已通過美國(guó)FDA以及歐洲EMEA認(rèn)證，應(yīng)用于成人輕癥戈謝氏病患者，但尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于兒童，為口服制劑，應(yīng)用相對(duì)方便，不良反應(yīng)為腹瀉、感覺異常以及輕微震顫，以及輕微嘔吐等消化道癥狀，一般通過調(diào)整飲食可以控制。另外，脫氧野尻霉素的衍生物即神經(jīng)酰胺的類似物已經(jīng)完成I期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果令人滿意。

據(jù)悉，目前國(guó)際上有通過造血干細(xì)胞移植治療戈謝氏病的報(bào)道，但病例很少，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。

疾病管理

疾病管理計(jì)劃

戈謝病臨床表現(xiàn)個(gè)體間差異很大，其治療需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、疾病負(fù)擔(dān)及生活質(zhì)量的需求進(jìn)行個(gè)體化。自確診戈謝病開始，需要對(duì)患者進(jìn)行治療前臨床評(píng)估，設(shè)定治療目標(biāo)，根據(jù)患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)確定個(gè)體化?ERT?治療劑量，并進(jìn)行疾病定期監(jiān)測(cè)。?必要時(shí)對(duì)?ERT?治療劑量進(jìn)行調(diào)整，以維持合理的治療目標(biāo)。?在確定治療目標(biāo)的同時(shí)，應(yīng)該兼顧患者的經(jīng)濟(jì)狀況，?相關(guān)的支持治療及姑息治療也可以考慮。

治療前臨床評(píng)估

在經(jīng)葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)確診戈謝病后，需要對(duì)患者進(jìn)行全面、可重復(fù)的治療前臨床評(píng)估，為評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)、確定個(gè)體化治療劑量和治療目標(biāo)、監(jiān)測(cè)治療效果奠定基礎(chǔ)。

治療目標(biāo)

伊米苷酶ERT?為截止2015年4月?I?型戈謝病治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。根據(jù)疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定合理劑量并規(guī)律治療?12～24?個(gè)月后，患者應(yīng)達(dá)到以下治療目標(biāo)。對(duì)于開始治療較晚、病情較重的患者，達(dá)到治療目標(biāo)所需要的時(shí)間可能較長(zhǎng)。

戈謝病ERT?的治療目標(biāo)：

骨骼：無骨危象，無骨痛或輕度骨痛；

血液學(xué)：血紅蛋白≥110?g/L（?女性及兒童）?或≥120?g/L（男性），血小板計(jì)數(shù)≥100×10/L，

無瘀斑及出血現(xiàn)象；

臟器：脾臟體積≤健康人?2～8?倍（根據(jù)梗死面積），改善食欲及腹痛，消除脾亢；肝臟體積≤健康人?1.5?倍，肝功能正常；

生活質(zhì)量：在?2～3?年內(nèi)改善生活質(zhì)量評(píng)分。

持續(xù)臨床監(jiān)測(cè)

持續(xù)監(jiān)測(cè)疾病相關(guān)臨床參數(shù)變化是保證患者獲得個(gè)體化治療的關(guān)鍵。需根據(jù)患者是否接受?ERT?及是否達(dá)到治療目標(biāo)，對(duì)患者進(jìn)行定期檢查與評(píng)估。

產(chǎn)前診斷

戈謝病是一種常染色體隱性遺傳病?；颊吒改溉绻俅紊渥优疾〉娘L(fēng)險(xiǎn)為?25%。對(duì)于生育過戈謝病患者的家庭及親屬應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢及致病基因攜帶者檢測(cè)。產(chǎn)前診斷是預(yù)防高危家庭再次生育類似患兒的最有效方法。在高危孕婦妊娠?9~13?周左右取胎盤絨毛，或是在妊娠?16～22?周左右取羊水進(jìn)行胎兒羊水細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行葡萄糖腦苷脂酶活性和（或）DNA基因突變檢測(cè)。